Chỉ định

Thuốc Triplixam được chỉ định dùng trong trường hợp:

• Thay thế trong điều trị tăng huyết áp cho bệnh nhân đã được kiểm soát huyết áp khi kết hợp perindopril/indapamid và amlodipin có cùng hàm lượng.

Dược lực học

Triplixam là thuốc phối hợp ba thành phần hạ huyết áp với các cơ chế bổ sung cho nhau giúp kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp. Muối perindopril arginin là thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin, indapamid là thuốc lợi tiểu nhóm chlorosulphamoyl và amlodipin là thuốc ức chế dòng ion canxi thuộc nhóm dihydropyridin.

Đặc tính dược lý của Triplixam là tổng hợp các đặc tính dược lý của từng thành phần riêng biệt. Thêm vào đó, sự kết hợp perindopril/indapamid tạo ra tác dụng hiệp đồng cộng hiệu quả hạ huyết áp từ hai thành phần này.

Cơ chế tác dụng

Perindopril

Perindopril là một thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin, enzym này xúc tác cho sự biến đổi angiotensin I thành angiotensin II, một chất gây co mạch; hơn thế nữa nó còn kích thích bài tiết aldosteron từ vỏ thượng thận và kích thích sự thoái biến của bradykinin, một chất gây giãn mạch, thành các heptapeptid không có hoạt tính.

Kết quả là:

• Giảm bài tiết aldosteron.

• Tăng hoạt động của renin trong huyết tương, do đó aldosteron không còn đóng vai trò điều hòa ngược âm tính.

• Giảm tổng sức cản ngoại biên với tác động ưu tiên trên mạch máu ở cơ và thận, không kèm theo giữ muối và nước hoặc nhịp tim nhanh phản xạ khi điều trị lâu dài.

Tác dụng hạ huyết áp của perindopril cũng thể hiện ở những bệnh nhân có nồng độ renin thấp hoặc bình thường.

Perindopril tác động thông qua chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là perindoprilat. Các chất chuyển hóa khác không có hoạt tính.

Perindopril làm giảm gánh nặng cho tim bằng cách:

• Làm giãn mạch máu, điều này có thể được tạo ra bằng cách thay đổi trong chuyển hóa prostaglandin: Giảm tiền gánh.

• Làm giảm tổng sức cản ngoại biên: Giảm hậu gánh.

Các nghiên cứu thực hiện trên những bệnh nhân suy tim đã cho thấy:

• Giảm áp lực đổ đầy của tâm thất trái và tâm thất phải.

• Giảm tổng sức cản mạch máu ngoại vi.

• Tăng cung lượng tim và cải thiện các chỉ số tim.

• Tăng lưu lượng máu trong cơ.

Các kết quả kiểm tra cũng cho thấy sự cải thiện này.

Indapamid

Indapamid là một dẫn xuất sulfonamid có một nhân indol, liên quan về mặt dược lý học với nhóm thuốc lợi tiểu thiazid. Indapamid ức chế tái hấp thu natri ở đoạn pha loãng của vỏ thận. Thuốc này làm tăng sự bài tiết natri và clorid qua nước tiểu, và cũng làm tăng bài tiết một phần kali và magie, do đó làm tăng bài tiết nước tiểu và có tác dụng làm hạ huyết áp.

Amlodipin

Amlodipin là một thuốc chẹn kênh canxi thuộc nhóm dihydropyridin (chẹn kênh chậm hoặc đối kháng ion canxi) và ức chế dòng ion canxi xuyên màng vào cơ tim và cơ trơn mạch máu.

Tác dụng dược lực

Perindopril/indapamid

Ở những bệnh nhân tăng huyết áp không liên quan đến tuổi tác, sự phối hợp perindopril/indapamid tạo ra tác dụng hạ huyết áp phụ thuộc liều trên huyết áp tâm trương và huyết áp tâm thu cả tư thế nằm và tư thế đứng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, uống đồng thời perindopril và indapamid tạo ra tác dụng hiệp đồng hiệu quả hạ huyết áp so với uống từng thuốc riêng biệt.

Perindopril

Perindopril có hiệu lực trên tất cả các mức độ tăng huyết áp: Nhẹ, vừa hoặc nặng. Giảm huyết áp tâm thu và tâm trương được ghi nhận ở cả hai tư thế nằm hoặc đứng.

Tác dụng hạ huyết áp đạt tối đa trong khoảng từ 4 đến 6 giờ sau khi uống liều đơn và duy trì trong 24 giờ.

Khả năng ức chế enzym chuyển dạng angiotensin còn rất cao ở giờ thứ 24, khoảng 80%.

Ở những bệnh nhân có đáp ứng, huyết áp trở lại bình thường sau một tháng điều trị và duy trì ở mức ổn định mà không gặp hiện tượng quen thuốc nhanh.

Khi ngừng thuốc không xảy ra hiện tượng huyết áp tăng vọt trở lại.

Perindopril có đặc tính làm giãn mạch và khôi phục tính đàn hồi của các động mạch lớn, sửa chữa những thay đổi mô học trong các động mạch gây cản trở và qua đó làm giảm phì đại thất trái.

Nếu cần thiết, việc bổ sung thêm thuốc lợi tiểu thiazid sẽ dẫn tới tác dụng hiệp đồng cộng.

Sự phối hợp một thuốc ức chế enzym chuyển dạng angiotensin với một thuốc lợi tiểu thiazid làm giảm nguy cơ hạ kali máu liên quan đến việc sử dụng thuốc lợi tiểu đơn độc.

Indapamid

Indapamid có tác dụng hạ huyết áp kéo dài trong 24 giờ tương tự như đơn trị liệu. Tác dụng này xảy ra khi sử dụng đơn độc ở mức liều mà tác dụng lợi tiểu là tối thiểu.

Tác dụng hạ huyết áp của thuốc tỷ lệ thuận với sự cải thiện tính đàn hồi của động mạch và giảm sức cản ở các động mạch nhỏ cũng như tổng sức cản mạch máu ngoại biên.

Indapamid làm giảm phì đại thất trái.

Khi liều của thuốc lợi tiểu thiazid và các thuốc lợi tiểu họ hàng với thiazid tăng, tác dụng hạ huyết áp sẽ đạt tác dụng trần trong khi làm gia tăng các biến cố bất lợi. Do đó không nên tăng liều thêm nếu không đạt hiệu quả điều trị.

Ngoài ra, ở các bệnh nhân tăng huyết áp, sử dụng thuốc trong thời gian ngắn, trung bình và dài hạn, indapamid đã được chứng minh:

• Không ảnh hưởng lên chuyển hóa lipid: Triglycerid, LDL - cholesterol và HDL - cholesterol.

• Không ảnh hưởng lên chuyển hóa carbohydrat, cả ở trên các bệnh nhân tăng huyết áp mắc kèm đái tháo đường.

Amlodipin

Cơ chế tác dụng hạ huyết áp của amlodipin là do tác dụng giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu. Cơ chế chính xác làm giảm đau thắt ngực của amlodipin chưa được xác định hoàn toàn nhưng amlodipin làm giảm toàn bộ gánh nặng thiếu máu cục bộ bởi hai tác dụng sau đây:

• Amlodipin làm giãn các tiểu động mạch ngoại biên và qua đó làm giảm tổng sức cản ngoại biên (hậu gánh), đối ngược hoạt động của tim. Khi nhịp tim duy trì ổn định, tác động giảm tải này của tim làm giảm tiêu thụ năng lượng và giảm nhu cầu oxy của cơ tim.
• Cơ chế tác dụng của amlodipin cũng có thể liên quan đến sự giãn động mạch vành và các tiểu động mạch vành, trên cả vùng bình thường và vùng thiếu máu cục bộ. Sự giãn mạch này làm tăng cung cấp oxy cho cơ tim ở bệnh nhân bị co thắt động mạch vành (hội chứng prinzmetal hoặc các dạng đau thắt ngực).

Ở bệnh nhân tăng huyết áp, dùng amlodipin mỗi ngày một lần cho thấy sự giảm huyết áp đáng kể trên lâm sàng ở cả hai tư thế nằm và đứng trong suốt khoảng thời gian 24 giờ. Do khởi phát tác dụng chậm, amlodipin dùng đường uống không gây hạ huyết áp cấp.

Amlodipin không liên quan đến bất cứ phản ứng bất lợi nào trên chuyển hóa hay những thay đổi của lipid trong huyết tương và thuốc được sử dụng phù hợp cho những bệnh nhân hen phế quản, đái tháo đường và gout.

Dược động học

Triplixam

Uống đồng thời perindopril/indapamid và amlodipin không làm thay đổi các đặc tính dược động học so với uống riêng từng thành phần.

Perindopril

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống, perindopril được hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 1 giờ (perindopril là tiền chất và perindoprilat là chất chuyển hóa có hoạt tính). Thời gian bán thải huyết tương của perindopril là 1 giờ. Thức ăn làm giảm chuyển hóa thành perindoprilat, do đó để đảm bảo sinh khả dụng, nên uống perindopril arginin một lần trong ngày vào buổi sáng trước bữa ăn.

Phân bố 

Thể tích phân bố của perindoprilat dạng tự do khoảng 0,2 L/kg. Tỷ lệ liên kết của perindoprilat với protein huyết tương là 20%, chủ yếu là với enzym chuyển dạng angiotensin, nhưng tỷ lệ liên kết phụ thuộc vào liều dùng.

Chuyển hóa

Perindopril là một tiền thuốc. 27% liều uống perindopril hấp thu vào tuần hoàn chung dưới dạng chất chuyển hóa có hoạt tính perindoprilat. Bên cạnh perindoprilat có hoạt tính, perindopril còn chuyển hóa thành 5 dẫn chất chuyển hóa không có hoạt tính. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của perindoprilat đạt được trong vòng 3 đến 4 giờ.

Thải trừ

Perindoprilat được thải trừ qua nước tiểu và thời gian bán thải của dạng tự do là khoảng 17 giờ, đạt trạng thái ổn định trong vòng 4 ngày.

Tuyến tính/không tuyến tính

Mối tương quan giữa liều dùng của perindopril và tổng lượng thuốc trong huyết tương đã được chứng minh là tuyến tính.

Quần thể bệnh nhân đặc biệt

• Người cao tuổi: Thải trừ perindoprilat giảm ở người cao tuổi, tương tự như ở bệnh nhân suy tim và suy thận.

• Bệnh nhân suy thận: Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận có thể cân nhắc tùy thuộc vào mức độ suy thận (độ thanh thải creatinin).

• Trong trường hợp thẩm phân máu: Độ thanh thải của perindoprilat là 70 mL/phút.

• Bệnh nhân xơ gan: Dược động học của perindopril bị thay đổi, độ thanh thải gan của thuốc mẹ giảm đi một nửa. Tuy nhiên lượng perindoprilat được tạo thành không giảm đi, do đó không cần hiệu chỉnh liều.

Indapamid

Hấp thu

Indapamid được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được ở người khoảng một giờ sau khi uống thuốc.

Phân bố

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 79%.

Chuyển hóa và thải trừ

Thời gian bán thải dao động trong khoảng 14 và 24 giờ (trung bình là 18 giờ). Sử dụng liều lặp lại không gây tích lũy thuốc. Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (70% liều uống) và qua phân (22%) ở dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Quần thể bệnh nhân đặc biệt

Dược động học không thay đổi trên bệnh nhân suy thận.

Amlodipin

Hấp thu

Sau khi uống ở mức liều điều trị, amlodipin được hấp thu tốt với nồng độ đỉnh đạt được từ 6 - 12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối ước tính trong khoảng 64% và 80%. Sinh khả dụng của amlodipin không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố 

Thể tích phân bố khoảng 21 L/kg. Các nghiên cứu in vitro cho thấy khoảng 97,5% amlodipin trong máu liên kết với protein huyết tương.

Chuyển hóa

Amlodipin được chuyển hóa mạnh ở gan thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính với 10% chất mẹ và 60% các chất chuyển hóa được bài tiết trong nước tiểu.

Thải trừ

Thời gian bán thải thải trừ khỏi huyết tương khoảng 35 - 50 giờ và do đó có thể sử dụng thuốc liều một lần trong ngày.

Quần thể bệnh nhân đặc biệt

Sử dụng thuốc cho người cao tuổi: Thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương của amlodipin ở người cao tuổi tương tự như người trẻ. Độ thanh thải amlodipin có xu hướng giảm với kết quả làm tăng AUC và thời gian bán thải ở bệnh nhân cao tuổi. Tăng AUC và thời gian bán thải thải trừ ở bệnh nhân suy tim sung huyết đã được dự kiến ở các nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Sử dụng thuốc ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan: Hiện có rất ít dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng amlodipin đường uống ở bệnh nhân suy gan. Các bệnh nhân suy gan sẽ giảm độ thanh thải amlodipin, kết quả làm tăng thời gian bán thải và tăng AUC khoảng 40 - 60%.